8月4日，军事科学院军事医学研究院裴雪涛/李艳华团队联合天津大学医学部张健课题组在Cell Stem Cell上发表文章，运用化学重编程技术实现了人成红细胞向巨核细胞及血小板的命运转换，并利用单细胞转录组和染色质开放性测序技术系统追踪了该过程中的细胞动态变化。

  基于干细胞技术、细胞重编程技术获取巨核细胞及血小板的研究一直是国际竞争的前沿与热点领域之一。此次，研究人员通过从多个表观遗传调控和信号通路相关的小分子化合物中筛选出一个含有四个小分子的化合物组合，发现该小分子化合物“鸡尾酒”能将人成红细胞高效地重编程为巨核细胞。研究人员进一步确定了两阶段的诱导及巨核细胞特化的体系，最终获得了与天然巨核细胞特性相似的诱导性巨核细胞（induced megakaryocytes, iMKs）。

  巨核细胞最重要的功能是能产生前血小板及血小板。研究人员首先通过体外实验分析iMKs是否具有生成血小板的能力。在体外特定诱导分化条件下，iMKs能够形成网状的具有多个分支延伸突起的前血小板并释放血小板。更为重要的是，iMKs来源的血小板表现出与天然血小板相似的凝血酶激活响应，并具有粘附、聚集等功能。为了确定iMKs是否具有体内生成功能性血小板的能力，研究人员将iMKs直接通过尾静脉注射到血小板减低症的免疫缺陷小鼠体内，并们在iMKs输注后的第1-3天检测到了人源性血小板，并通过微流控实验证实这些血小板具有参与血栓形成的能力。

  为了解析四个小分子“鸡尾酒”如何实现成红细胞向巨核细胞的谱系命运转变，研究人员运用单细胞测序技术、染色质开放性测序技术对重编程过程进行了系统追踪和深度剖析。他们发现，起始细胞经历了一个红系/巨核共前体细胞的阶段，该阶段的细胞具有红细胞及巨核细胞的双向分化潜能。进一步分析发现，该化合物组合引发了广泛的染色质重塑变化，红系细胞发育关键性基因的染色质开放程度逐渐降低，造血及巨核发生相关的重要转录因子基因位点的染色质开放程度逐渐升高，从而逐渐启动了巨核细胞发育程序。值得注意的是，研究发现，iMKs可以分为两个亚群，其中一个亚群为血小板生成偏向性强的巨核细胞，在iMKs总群体中的比例大于70%。另一个亚群是免疫偏向性的巨核系细胞，可能在免疫调节、炎症调节过程中发挥作用。四分子的重编程体系更有利于产生血小板生成偏向性强的巨核细胞。

  该研究团队用小分子化合物成功实现成红细胞向功能性巨核细胞及血小板的命运转变，为体外大规模人工制备巨核细胞和血小板开辟了新的路径。通过该技术获得的功能性巨核细胞及血小板有望为临床血小板短缺等问题的解决开辟全新的途径，在血液系统疾病、急性放射病、战创伤、病毒或细菌性传染病等多种疾病引发的血小板减少症、出血的防治等方面展现出潜在的临床应用价值。

  军事科学院军事医学研究院裴雪涛研究员和李艳华研究员为该论文的共同通讯作者。军事科学院军事医学研究院覃金华副研究员、天津大学医学部张健副教授以及军事医学研究院博士研究生姜佳楠是论文的并列第一作者。