调控胆汁酸代谢 新细胞因子按下肝病“开关键”
2019-02-27 08:10:22 来源：科技日报 编辑：康康-
科技日报记者 谢开飞 通 讯 员 李 静 汪雪坤
肝脏如何感知生长起始和停止？能否调控其生长进而预防癌变？日前发表在国际权威期刊《发育细胞》上的一项研究，可能让这个设想成真。
这项最新成果来自于厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室周大旺教授团队，新研究通过血液中的一个细胞因子，依靠特定机制调控胆汁酸代谢，即可控制肝脏再生、尺寸大小及癌变！
该团队通过对多种小鼠实验模型及肝癌临床样本的系统研究，初步解释了胆汁酸代谢异常致体内胆汁酸水平异常升高，并最终促进肝脏肿大及肝癌发生的病理机制，将为调控肝脏再生临床应用及预防肝癌产生提供重要理论依据。
胆汁酸代谢影响肝脏再生及癌变
众所周知，肝脏是人体的一个重要代谢器官，它有一项特别的功能，即在应对生理和病理刺激时能够保持稳定的大小且具有强大的修复与再生能力，“即使在损伤或部分切除后，肝脏仍能通过一系列精细的再生调控过程恢复到正常大小”，周大旺告诉科技日报记者，但肝脏如何感知组织损伤进而启动再生程序，并在恢复至原来尺寸大小时停止再生，在国际上仍是一个尚未解决的重要生物医学问题。
胆汁酸代谢是肝脏的一个重要生理功能。肝细胞通过一系列的羟化反应将胆固醇转化为胆酸，并转运到胆囊中存储，当胆囊收缩时，胆汁酸随胆汁进入肠道，参与脂类的乳化等过程，再回肠被重吸收进入血液，经门静脉回到肝脏转入胆囊，另有部分会通过粪便排出体外，这些构成了胆汁酸的肝肠循环。
在早期胚胎中，因肝肠循环回路未形成会造成肝脏胆汁淤积，可能是促进肝脏早期发育生长的重要因素。然而，一些临床研究表明，成年肝脏胆汁酸的代谢异常会造成胆汁过度产生与淤积，导致肝脏增大及肿瘤的发生。
找到调控肝脏癌变的细胞因子
Hippo信号通路是近年来国内外研究的热门领域，该通路在从果蝇到哺乳动物个体的器官发育、组织再生及大小调控中，都起着至关重要的作用。周大旺回国后一直在此领域深耕，连续发表了多篇重要论文。
科学家在研究中发现，在小鼠肝脏中特异性敲除或失活Hippo通路中的成员，能促使肝脏过度生长直至癌变。然而，具体何种外部因子在调控Hippo信号通路，来维持肝脏大小稳态及抑制癌症的发生，一直是领域内未解决的问题。
在此次最新研究中，周大旺团队首先利用小鼠连体共生实验及先进的质谱技术，发现了血清中的一种成纤维生长因子，能够活化Hippo信号通路的关键激酶进而激活该通路，并抑制肝脏的生长。
他们进一步研究发现，该种机制能够调控胆汁酸代谢使其处于稳态，当Hippo信号通路失能后，会导致小鼠胆汁酸代谢异常而使体内胆汁酸大量积累，高水平胆汁酸能够促进肝脏变大并最终产生肿瘤。而饲喂能降低其体内胆汁酸水平的消胆胺，则可以有效缓解肝脏过度生长及肿瘤的形成。
“通过对肝癌病人临床样本分析，揭示了Hippo信号通路失活导致胆汁酸合成代谢异常，可能是人类肝癌的普遍现象和致病的重要因素。”周大旺教授说。该项研究为靶向控制Hippo通路调控胆汁酸代谢，对肝脏损伤修复再生及治疗肝癌等疾病有着重要的参考意义。
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